Nacer al Sur

N° 7
Febrero 2017

Uso de corticosteroides prenatales en embarazos con riesgo de parto prematuro

Dr. Gerardo Flores Henríquez
Pediatra Neonatólogo
Puerto Montt - Chile

Introducción

La eficacia de la administración de corticosteroides prenatales para promover la maduración pulmonar fetal cuando se anticipa un parto prematuro se estableció por primera vez en un estudio controlado randomizado realizado por Liggins y Howie hace casi 45 años.  Han transcurrido 20 años desde que la conferencia de consenso de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH Consens Statement Online 1994) recomendó la profilaxis prenatal de corticosteroides para todas las mujeres entre 24 y 34 semanas de gestación con riesgo de parto prematuro, para mejorar la maduración pulmonar de sus hijos. Esta recomendación condujo a un aumento dramático de la profilaxis con esteroides en los años noventa y un curso único de corticosteroides es ahora el tratamiento estándar en los casos de amenaza de parto prematuro. 

Desde entonces, numerosos estudios bien diseñados han confirmado estos hallazgos iniciales. Una revisión Cochrane (Roberts D. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006) ha cuantificado los beneficios mostrando riesgos relativos e intervalos de confianza de 95%, en términos de prevención de muerte neonatal (0.69, 0.58-0.81), enfermedad por déficit de surfactante (0.66, 0.59-0.73), hemorragia cerebroventricular 0.54, 0.43-0.69), enterocolitis necrotizante (0.46, 0.29-0.74) e infecciones sistémicas en las primeras 48 horas de vida (0.56, 0.38-0.85).

Aunque subsisten preguntas sobre el mejor agente farmacológico, dosis total y uso en poblaciones seleccionadas la Red de Vermont-Oxford define la profilaxis prenatal de esteroides como la administración parenteral materna de esteroides desde 7 días antes hasta cualquier momento antes del parto, de un curso único de corticosteroides prenatales. El esteroide usado es Betametasona, administrado en 2 dosis de 12 mg a intervalo de 24 horas.  El intervalo de 1 a 7 días entre la administración de corticosteroides y el parto para la profilaxis efectiva fue sugerido originalmente por Liggins y Howie en base a un análisis de subgrupos y si el parto no ocurre dentro de ese tiempo, los ciclos repetidos de corticosteroides generan preocupación por los efectos fetales adversos, particularmente en lo que respecta al deterioro del crecimiento intrauterino. 

Interesantemente, la efectividad de esta intervención no parece haber cambiado a lo largo de los años, a pesar de los avances en las tecnologías perinatales y la modificación de las características de la población de prematuros.  

Sin embargo, muchas madres de prematuros pierden esta oportunidad.  Varios estudios recientes de Norteamérica, Australia y países europeos documentaron que 12 - 23% de las mujeres elegibles no recibieron profilaxis con esteroides prenatal.   Grandes registros de recién nacidos muy prematuros, tales como Red Vermont-Oxford (www.vtoxford.org) y Red Neonatal Italiana (www.neonatalnet.org)  confirman que una alta proporción de madres y prematuros aún fallan en recibir profilaxis con esteroides  :  16.8% de más de 54.000 recién nacidos en la red de Vermont-Oxford y  16.3% de más de 3.700 neonatos en la red neonatal italiana en 2013 no recibieron este tratamiento prenatal.

Obstáculos para Profilaxis de Esteroides prenatales

Aún hay fallas para realizar esta profilaxis de Esteroides Prenatales .  Un estudio de Gagliardi publicado en Acta Paediatrica 2017  contribuye en forma importante para una mejor comprensión de los obstáculos para profilaxis de esteroides prenatales.  Usando el registro de recién nacidos muy prematuros en 25 hospitales con maternidad de Toscana, Italia, los autores recopilaron información sobre características maternas, obstétricas y neonatales de todos los neonatos menores de 32 semanas de edad gestacional y/o Peso de nacimiento menor de 1.500 grs , reportaron la frecuencia de administración de esteroides prenatales para mujeres entre 24 y 31+6 semanas de edad gestacional en 2009-2013 e investigaron los factores asociados con falla en dicha profilaxis. Durante el período de estudio, la tasa global de falta de profilaxis con esteroides prenatales para mujeres con parto de neonato muy prematuro fue 15.1% la cual es consistente con la literatura. De las madres estudiadas, 186 (15.1 %) no recibieron esteroides prenatales 287 (23.3%) recibieron un curso parcial de esteroides y 759 (61.6%) recibieron curso completo. 

Factores de riesgo potenciales

Se examinaron variables sociodemográficas, complicaciones del embarazo y factores relacionados con la organización del cuidado perinatal como posibles predictores de falla en recibir la profilaxis prenatal de corticosteroide. En primer lugar, se examinaron las características sociodemográficas maternas: edad (menor ó mayor de 35 años), nivel educacional (universitaria, secundaria, primaria o ninguna) y situación migratoria. 

En segundo lugar, se observaron complicaciones y condiciones del embarazo : reproducción asistida; parto múltiple; sangrado uterino incluyendo desprendimiento de placenta y placenta previa; ruptura prematura de membranas (PROM), definida como rotura de membranas 12 horas o más antes del parto; trabajo de parto espontáneo sin PROM;  sospecha de restricción del crecimiento intra-uterino (RCIU) ; hipertensión gestacional, definida como presión arterial sistólica mayor 140 mmHg o diastólica mayor 90 mmHg, independientemente de proteinuria incluyendo también eclampsia y preeclampsia. 

En tercer lugar, se examinaron los factores relacionados con la organización de la atención en el período prenatal inmediato y durante el trabajo de parto : traslado materno antes del parto; duración de la hospitalización antes del parto - dividida en 0-24, 24-48 y más de 48 horas - y nivel de la unidad de maternidad.

Categorías de factores de riesgo potencialmente asociados con falla de recibir profilaxis

a) Características demográficas y socioeconómicas maternas:  Las madres menores de 35 años y las madres migrantes tenían mayor riesgo de no recibir profilaxis.  A pesar del cuidado del embarazo gratuito, el riesgo de no recibir profilaxis con esteroides fue mayor en mujeres de bajo nivel socioeconómico. Esto podría traducir razones culturales y/o económicas que limitan y retrasan su contacto con el sistema de salud durante el embarazo y esto podría causar asistencia subóptima.

b) Complicaciones durante el embarazo: los médicos tienden a tratar a las mujeres de manera más agresiva cuando se puede anticipar un parto muy prematuro, como en caso de rotura prematura de membranas, condición que aumenta la probabilidad de recibir profilaxis con corticosteroides. La fertilización asistida, embarazos múltiples y RCIU se asociaron con mayor tasa de profilaxis con esteroides, mientras que el sangrado vaginal fue un factor de riesgo para el no uso de profilaxis con esteroides. 

c) Características de la organización: El traslado de otros hospitales tambien aumenta la probabilidad de recibir profilaxis con esteroides prenatales. Por el contrario, el ingreso al hospital con menos de 24 horas antes del parto fue un obstáculo para la profilaxis prenatal. La profilaxis con corticosteroides fue más frecuente (p < 0,001) en mujeres con estadía hospitalaria más larga antes del parto. Una proporción sustancial de las mujeres hospitalizadas de 0 a 24 horas no recibieron profilaxis (124/311, 39.9%).  70% de 100 mujeres con parto dentro de 2 horas después del ingreso y 26% de 211 con parto entre 2 y 24 horas de ingreso no recibieron profilaxis. Estas cifras cayeron al 9.7% entre las mujeres hospitalizadas durante 24-48 horas y al 5.6% entre las internadas por más de 48 horas. Más del 8% de las madres fueron ingresadas al hospital tan tarde que el parto ocurrió dentro de 2 horas, dejando sólo un corto tiempo para administrar la profilaxis con esteroides.

De los factores estadísticamente significativos una estadía hospitalaria corta tuvo una fracción atribuible del 50.4%. Esto significa que eliminar hipotéticamente las barreras encontradas por las madres disminuiría la falla de profilaxis de esteroides en 10% y eliminar las llegadas tardías al hospital reducirían el riesgo a la mitad.

La fracción prevenida del transporte prenatal fue 24.7%, lo que significa que sin transporte la profilaxis perdida habría sido un 25% mayor.

Sin embargo, también encontramos una proporción relevante de mujeres que, a pesar de ser hospitalizadas de tres a 24 horas, más de 24 horas e incluso más de 48 horas, no recibieron esteroides (26.1%, 9.7% y 5.6% respectivamente)  probablemente porque la inminencia del parto no fue reconocida.

Posibles extensiones a edades gestacionales menores

Los resultados actuales parecen indicar que los obstetras hoy en día coinciden en que la administración de corticosteroides prenatales podría ser eficaz incluso en las edades gestacionales más bajas. La evidencia experimental sobre efectividad de los corticosteroides prenatales es más fuerte a partir de las 26 semanas, ya que la sobrevida antes de esa edad gestacional era rara hasta los años noventa. La plausibilidad biológica y los resultados de varios estudios observacionales bien diseñados apoyan el uso de esteroides prenatales a las 24 y 25 semanas de gestación .  

Extensiones a edades gestacionales mayores.

En relación a edades gestacionales mayores la Sociedad de Medicina Materno Fetal publicó en American Journal of Obstetrics and Gynecology 2016 una declaración sobre uso de Esteroides prenatales en prematuro tardío en mujeres en riesgo de parto prematuro. Parto pretérmino tardío (PT) se define como parto entre 34 +0 semanas -  36 + 6  semanas y representa 70% de todos los nacimientos prematuros. Los neonatos prematuros tardíos (PT)  están en riesgo de morbilidad significativa, incluyendo síndrome de distress respiratorio (SDR) dado que la maduración pulmonar continúa a través del período PT .  

Gyamfi-Bannerman C y cols en New England Journal of Medicine año 2016 publicaron el estudio Antenatal Late Preterm Steroids (ALPS)  realizado por Red Eunice Kennedy Shriver Maternal Fetal Medicine Units (MFMU) .  Este RCT doble ciego, controlado con placebo, se realizó en 17 centros MFMU en Estados Unidos de 2010 a 2015. Las mujeres con gestación única en alto riesgo de parto prematuro entre 34+0 semanas - 36 +6 semanas de gestación eran elegibles si presentaban trabajo de parto prematuro con cuello uterino al menos 3 cm dilatado o 75% borrado, si tenían ruptura prematura de membranas ó si estaba planificado un parto en período PT con indicación a discreción del obstetra.  Fueron elegibles mujeres con complicaciones obstétricas o médicas y anticipación para empeoramiento del estado que causa alta probabilidad de parto PT entre 24 horas y 7 días (por ejemplo, oligohidramnios, restricción del crecimiento fetal o preeclampsia).  El outcome primario del estudio fue un punto final compuesto que describía necesidad de apoyo respiratorio dentro de 72 horas posteriores al nacimiento y uno o más de los siguientes  :  uso de presión positiva continua de vía aérea (CPAP) o cánula nasal de alto flujo durante al menos 2 horas consecutivas, oxígeno suplementario con FiO2 de al menos 0.30 durante al menos 4 horas continuas, oxigenación de membrana extracorporal (ECMO) o ventilación mecánica. El estudio incluyó tratamiento con 2 dosis de betametasona (12 mg IM) con 24 horas de diferencia o pareo con placebo.

La indicación más común para enrolamiento fue trabajo de parto prematuro (28%), seguido por parto esperado por hipertensión gestacional o preeclampsia (26%) y ruptura de membranas (22%). Aproximadamente 60% de mujeres del grupo betametasona recibieron 2 dosis del fármaco del estudio.

El estudio encontró una disminución significativa en outcome primario, que fue la necesidad de apoyo respiratorio dentro de primeras 72 horas (14.4% en grupo placebo versus 11.6% en grupo betametasona, RR 0.80, IC del 95% 0.66-0.97, P = 0.02). También hubo disminuciones significativas en tasas de morbilidad respiratoria severa (outcome compuesto de CPAP o cánula nasal de alto flujo durante al menos 12 horas continuas, oxígeno suplementario con FiO2 inspirado de al menos 0.30 durante al menos 24 continuos Horas, ECMO o ventilación mecánica, muerte fetal o muerte neonatal dentro de 72 horas post parto),  DBP, TTN, necesidad de reanimación al nacer y necesidad de surfactante postnatal.

Con respecto al recién nacido, se incrementó la hipoglucemia (glucosa < 40 mg / dl) con betametasona (24.0% vs 14.9%; RR 1.61; IC del 95%: 1.38-1.88) ; otros outcomes adversos neonatales no fueron diferentes entre los grupos. Las tasas de hipoglucemia reportadas en grupo de betametasona fueron similares a las esperadas en recién nacidos PT. Se debe monitorizar hipoglicemia con pruebas de rutina para todos los recién nacidos PT  tal como lo recomendó el Comité sobre Feto y Recién Nacido de la Academia Americana de Pediatría.

Recomendaciones de la Sociedad de Medicina Materno Fetal
(American Journal of Obstetrics and Gynecology 2016)

1. En mujeres con embarazo único 34 +0 semanas -36 semanas +6 de gestación con alto riesgo de Parto Prematuro dentro de los próximos 7 días (pero antes de 37 semanas de gestación) se recomienda tratamiento con betametasona (2 dosis de 12 mg IM  separadas por 24 horas).

2. En mujeres con síntomas de trabajo de parto prematuro en el período PT se recomienda esperar por evidencia de trabajo de parto prematuro tal como dilatación cervical de al menos 3 cm o borramiento de al menos 75% antes del tratamiento con betametasona.

3. En mujeres con embarazos PT que reciben betametasona, se recomienda evitar el uso de tocolisis en un intento de retrasar el parto para completar el curso de esteroides, ya que no está claro si los beneficios de la administración de betametasona son compensados por los riesgos de intentos de retrasar el parto. 

4. En mujeres con embarazos  PT con posible indicación médica para parto, se recomienda que no se administre betametasona a menos que exista un plan definitivo para parto PT.  

Conclusiones

Aparte de intervenciones de emergencia para salvar vidas en casos específicos, los corticosteroides prenatales son quizás el único tratamiento prenatal más efectivo para mejorar la salud de los neonatos muy prematuros.   La seguridad para las mujeres, costo - efectividad y disponibilidad generalizada, hace de la profilaxis con corticosteroides prenatal un indicador casi ideal del proceso de calidad de la atención perinatal. 

Las recomendaciones actuales son iniciar profilaxis prenatal en todas las mujeres con riesgo de parto prematuro (menor a 37 semanas) incluso dentro de 24 horas posteriores a la primera inyección y administrar una sola repetición de corticosteroides si una mujer permanece sin parto durante 7 días o más con el fin de intentar prevenir un parto prematuro que no esté protegido con corticosteroides prenatales y de esta manera mejorar los outcomes (resultados) neonatales.

El uso insuficiente de profilaxis con esteroides es muy relevante desde la perspectiva clínica  ya que los esteroides son eficaces para disminuir la muerte neonatal, la enfermedad por déficit de surfactante y la hemorragia intraventricular severa. 

Una mejoría significativa en la profilaxis podría lograrse identificando mejor las situaciones en las que es probable el parto prematuro y administrar prontamente la profilaxis. Se refuerza la necesidad de llegar a las mujeres que tienen acceso a la atención, pero no están aprovechando ésto debido a problemas de traslado y falta de conocimiento de los servicios que se les proporcionan. Algunos investigadores han subrayado la necesidad de directrices más estrictas que especifiquen el plazo durante el cual todas las mujeres en riesgo de parto prematuro deben recibir esteroides, tal como una hora dentro de su ingreso al hospital.

Los beneficios de mejorar la profilaxis serían enormes, incluso en una organización de alto nivel.  Dado que la mortalidad de neonatos muy prematuros es de alrededor de 10.4% en nuestro entorno, gracias a los efectos de la profilaxis en la reducción de la mortalidad en un tercio un aumento de la tasa de esteroides prenatales de 85 a 90%  lograría un 0.25% de disminución absoluta en la mortalidad, con un número necesario para tratar de 21. 

Métodos tales como auditorías basadas en los registros clínicos e investigación cualitativa son tradicionales en la evaluación de la calidad de la atención y ya se han utilizado en el contexto de la profilaxis prenatal con corticosteroides. La organización del Servicio de Salud y las relaciones entre hospitales deben ser un objetivo para las iniciativas de mejora de la calidad. 

Referencias

1. Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972; 50: 515–25.

2. Roberts D, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; issue 3: Art No. CD004454.

3. World Health Organization. WHO recommendations on interventions to improve preterm birth outcomes. World Health Organization, 2015. 

4. Zeitlin J, Manktelow BN, Piedvache A, Cuttini M, Boyle E, van Heijst A, et al. Use of evidence based practices to improve survival without severe morbidity for very preterm infants: results from the EPICE population based cohort. BMJ 2016; 354: i2976.

5. Gagliardi L, Amador C, Puglia M, Mecacci F, Pratesi S, Sigali E, et al. Area-based study identifies risk factors associated with missed antenatal corticosteroid prophylaxis in women delivering preterm infants. Acta Paediatr 2017; 106: 250–5. 

6. Vermont-Oxford Network. Available at: https://nightingale.vtoxford.org/reports.aspx

7. Gyamfi-Bannerman C, Thom EA, Blackwell SC, et al. Antenatal Betamethasone for Women at Risk for Late Preterm Delivery .  N Engl J Med 2016 

8. SMFM Publications Committee. Implementation of the use of antenatal  corticosteroids in the late preterm birth period in women at risk for preterm delivery. AJOG 2016.