Química y Farmacia

En los humanos esta enzima se encuentra en las células epiteliales del túbulo contorneado distal del riñón, en los intestinos delgado y grueso, en tejido prostático, hepatocitos y leucocitos activados (Matteucci & Giampietro, 2009). Las incretinas son hormonas peptídicas sintetizadas y liberadas a nivel de intestino, de las cuales existen dos descritas: GIP y GLP1.

 

El péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) es un péptido producido y secretado por células neuroendocrinas llamadas K, ubicadas en el duodeno y yeyuno intestinal. Su receptor se expresa en las células β pancreáticas, adipocitos y algunas regiones del sistema nervioso central. La unión de esta hormona a su receptor aumenta las concentraciones de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) y calcio intracelulares, los que actúan como segundos mensajeros para la transmisión de señales al núcleo celular (Blumenfeld, 2009).

 

El péptido glucagón 1 (GLP1) es derivado del proceso postraduccional del glucagón, además es sintetizado y liberado en las células enteroendocrinas L localizadas en el intestino delgado distal y en el colon. Sus receptores son proteínas de membrana acoplados a proteína G, que tras la unión del ligando incrementan las concentraciones intracelulares de AMPc y calcio, los que transmiten señales al núcleo de la célula. Estos receptores se encuentran ubicados en la membrana de células α y β pancreáticas, neuronas del hipotálamo y mesencéfalo, miocardiocitos, tracto gastrointestinal, y células de pulmón, riñón e hígado (Kazakos, 2011).

 

La activación de los receptores de incretinas sobre las células β del páncreas y las consecuentes señales de transmisión conducen a la exocitosis de insulina de manera dependiente de glucosa, asimismo esta activación promueve la resistencia a la apoptosis y aumentan la supervivencia de las células β. Además, GLP1 también inhibe la secreción de glucagón, el vaciamiento gástrico y la ingesta de alimentos, y contribuye a la glucorregulación al promover una mayor eliminación de glucosa mediante mecanismos neuronales (Drucker & Nauck, 2006).

 

Sin embargo, tanto GLP1 como GIP son degradadas rápidamente en plasma por la DPP-4, lo que provoca que ambas incretinas tengan una vida media muy corta, cercana a 2 minutos (Singh, Jatwa, Purohit, & Ram, 2017). Por esto la inhibición de la enzima surgió como una alternativa válida de blanco farmacológico para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

 

De manera tradicional se has utilizado diversas especies vegetales para tratar la DM2, principalmente las nativas de la India. Dentro de estas destacan especies de las familias Fabaceae, Myrtaceae, Curcubitaceae, Poaceae y Anacardiaceae, entre otras (Lim, 2012).

 

Diversos estudios han establecido el potencial antihiperglucémico de la pulpa de fruta de Syzygium cumini perteneciente a la familia Myrtaceae, también conocido como fruto de Eugenia jambolana o yambolana. Estudios realizados en conejos diabéticos demostraron que el extracto acuoso de la pulpa era efectivo en reducir la glucemia en ayunas y mejorar los niveles de glucosa sanguínea en el test de tolerancia. Además, después de su administración una vez al día por 7 días, se encontró que hubo una disminución de la glucemia de un 38% y se mejoró el resultado del test de tolerancia en un 48%, e incluso se incrementaron los niveles de insulina plasmática en un 24,4%. Pruebas in vitro en células pancreáticas demostraron un aumento de liberación de insulina casi 2,5 veces mayor que en conejos no tratados con el extracto, por lo que el mecanismo antihiperglucémico se asoció a la estimulación de la secreción de insulina (Sharma, Nasir, Prabhu, & Murthy, 2006). Otro estudio donde se administró un preparado compuesto por el extracto acuoso de la pulpa del fruto de Syzygium cumini y el extracto acuoso de la corteza de Cinnamon zeylanicum (canela) a ratas diabéticas resultó en una reducción significativa de los niveles de glucosa sanguínea provocada por su capacidad inhibitoria de la enzima concentración dependiente, con un IC50 de 278,94 µg/mL, y una vida media determinada in vitro de aproximadamente 5 horas (Rekha, Balaji, & Deecaraman, 2010, Kosaraju et al., 2014).

 

El fruto de Momordica charantia de la familia Curcubitaceae, también conocido como melón amargo o pepino africano, ha sido objeto de algunos estudios ya que se utiliza tradicionalmente para la diabetes en Asia, África y Sudamérica (Paul & Raychaudhuri, 2010). En estudios in vitro se aisló un triterpeno del extracto metanólico del fruto que mostró una moderada actividad estimuladora de la secreción de insulina (Ma et al., 2010). Otro ensayo in vitro evaluó la capacidad de inhibir la DPP-4 del extracto metanólico, se observó una capacidad inhibitoria de un 53,25% en comparación con el estándar diprotein A (Singh, Jatwa, & Joshi, 2014).

 

Por otra parte, un estudio reportó que el uso concomitante de rosiglitazona y el extracto metanólico del fruto mostró un buen efecto hipoglucémico en el test de tolerancia a la glucosa; el efecto observado fue significativamente superior comparado con el uso de la droga sola, concluyendo que la pulpa de melón amargo aumentó el efecto hipoglucémico de rosiglitazona en ratas diabéticas (Nivitabishekam, Asad, & Prasad, 2009).

 

Otra especie nativa de Asia y altamente distribuida y cultivada a nivel mundial corresponde a Oryza sativa de la familia Poaceae, comúnmente conocido como arroz. En un estudio in vitro se utilizó péptidos obtenidos mediante proteólisis enzimática, los que inhibieron la DPP-4 obteniendo un valor IC50 de 2,3 mg/mL con el péptido Ile-Pro, el cual mostró una inhibición competitiva de la DPP-4 (Hatanaka et al., 2012). Algunos estudios en animales muestran que la administración de la fracción fenólica de Oryza sativa en ratones diabéticos disminuye los niveles de glucosa sanguínea y aumenta los niveles de insulina plasmática (Jung, Kim, Hwang, & Ha, 2007), y en adición se observó que el consumo de arroz redujo la glucemia en ratones al mejorar la secreción de insulina por el páncreas (Xie et al., 2008).

 

De la familia Fabaceae, originaria de India e introducida a pequeña escala en Europa y América Latina se encuentra Trigonella foenum-graecum o fenogreco. Algunos ensayos in vitro demostraron la actividad inhibitoria sobre DPP-4 del extracto acuoso y metanólico de semillas de fenogreco, resultando con una capacidad inhibitoria de 51,8% comparado con el control a una concentración de 0,5 mg/mL, además se obtuvo un IC50 de 0,03 mg/mL (Singh, Joshi, & Jatwa, 2013; Yang et al., 2012). Un estudio en conejos diabéticos donde se administró el extracto acuoso de las semillas mostró la disminución de la glucemia en el test de tolerancia, y el tratamiento con 100 mg/kg de peso corporal por 30 días disminuyó la glucemia en ayunas llegando cerca del valor normal, siendo más efectivo que la droga estándar tolbutamida. Además, luego de 3 semanas de tratamiento redujo el valor de HbA1c y aumentó la secreción de insulina llevándola a valores normales (Moorthy, Prabhu, & Murthy, 2010).

 

La especie Mangifera indica (MI), conocida también como mango indio, es tradicionalmente utilizada para el tratamiento de la diabetes en India. El extracto metanólico de las hojas mostró una potente acción inhibitoria de DPP-4 in vitro con un IC50 de 182,7 µg/mL (Yogisha & Raveesha, 2010). Estudios demostraron que los extractos etanólico y acuoso de las hojas tienen un efecto antihiperglucémico significativo en ratas con DM2 cuando se administra simultáneamente con la carga de glucosa (Bhowmik, Khan, Akhter, & Rokeya, 2009).

 

Originaria de Australia, Castanospermum australe o castaña australiana también ha sido estudiada por sus efectos antihiperglucemiantes. La actividad inhibitoria de los alcaloides del extracto de semilla de castaña se evaluó en ratas diabéticas, en donde se administraron 100 y 150 mg/kg de peso corporal una vez al día por 5 semanas, lo que redujo la glucemia y la Hb1Ac, mostrando un IC50 de 13,96 µg/mL. Los datos sugieren que el extracto de 150 mg/mL normaliza la hiperglucemia en las ratas con diabetes mellitus 2 con un potente efecto inhibitorio de la DPP-4 (Bharti et al., 2012).

 

En cuanto a los aportes de América para estos fines, nativa de México se conoce Amaranthus hypochondriacus, de la cual se ha reportado capacidad inhibitoria de DPP-4 in vitro de péptidos liberados de las semillas luego de una digestión enzimática. Mostró un IC50 de 1,1 mg/mL concentración dependiente, además, simulaciones moleculares de acoplamiento mostraron que el posible mecanismo de inhibición es mediante el bloqueo de la formación del dímero activo con la enzima (Velarde-Salcedo et al., 2013).

 

Los estudios expuestos anteriormente nos permiten concluir que la biodiversidad vegetal es una fuente de principios activos con un potencial farmacológico para el tratamiento efectivo de la diabetes mellitus tipo 2 y, además permiten respaldar el uso medicinal tradicional de las especies vegetales.

 

- Bharti, S. K., Krishnan, S., Kumar, A., Rajak, K. K., Murari, K., Bharti, B. K., et al. (2012). Antihyperglycemic activity with DPP-IV inhibition of alkaloids from seed extract of Castanospermum australe: Investigation by experimental validation and molecular docking. Phytomedicine, 20(1), 24-31.

- Bhowmik, A., Khan, L. A., Akhter, M., & Rokeya, B. (2009). Studies on the antidiabetic effects of Mangifera indica stem-barks and leaves on nondiabetic, type 1 and type 2 diabetic model rats. Bangladesh Journal of Pharmacology, 4(2), 110-114.

- Blumenfeld, S. (2009). Incretinas: Un nuevo paradigma en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Rev Endocrinol Nutr, 17, 84-90.

- Drucker, D. J., & Nauck, M. A. (2006). The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. The Lancet, 368(9548), 1696-1705.