El enigma del parto prematuro
Dr. Gerardo Flores Henríquez - Pediatra Neonatólogo Puerto Montt
I.- Prevención del parto prematuro : usando la ciencia para enfrentar la epidemia mundial
El nacimiento prematuro es la principal causa de morbilidad y mortalidad neonatal en todo el mundo pero las intervenciones actuales para prevenir la prematuridad son en gran medida ineficaces. El parto prematuro se reconoce cada vez más como un sindrome que puede resultar de múltiples procesos patológicos. A pesar de extensa investigación los mecanismos subyacentes a estos procesos aún no se conocen y están influenciados por una serie de factores biológicos y ambientales. Se requiere realizar investigaciones con técnicas modernas para comprender los mecanismos responsables de parto a término y prematuro, las causas de parto prematuro e identificar targets para diagnóstico precoz y tratamiento específico. Actualmente existen desafíos y oportunidades para la translación de los resultados de investigación a intervenciones clínicas eficaces.
II.- ¿Por qué preocuparse?
El parto prematuro (PP) se define como parto antes de 37 semanas de gestación completa, es la causa más frecuente de muerte neonatal y la segunda causa principal de mortalidad de menores de cinco años en todo el mundo. Se estima que cerca de 15 millones de neonatos nacen prematuramente cada año y enfrentan múltiples amenazas para su salud a corto y largo plazo.
Como resultado de la inmadurez de múltiples sistemas de órganos, los prematuros tienen mayor riesgo de numerosas complicaciones neonatales:
• Hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante y enfermedad por déficit de surfactante.
• La falta de competencia inmunológica completa coloca a los prematuros en mayor riesgo de múltiples procesos infecciosos incluyendo neumonía, sepsis y meningitis.
• Las secuelas de la prematuridad a largo plazo del prematuro incluyen trastornos del neurodesarrollo, enfermedad pulmonar crónica, mayor riesgo de enfermedades crónicas del adulto, como obesidad, diabetes e hipertensión.
• Evidencia creciente muestra que incluso los prematuros tardíos (34 - 37 semanas de gestación) tienen mayores tasas de morbilidad y mortalidad en comparación con los neonatos a término.
• Los costos para los sistemas de atención de la salud para cuidado de prematuros son enormes.
A pesar de la alta carga mundial de parto prematuro sobre mortalidad y morbilidad neonatal e infantil y el costo de su cuidado de salud, pocas estrategias están disponibles para detectar eficazmente a las mujeres en riesgo y prevenir el parto prematuro.
El parto prematuro puede ser espontáneo ó médicamente indicado, ésto último cuando los riesgos para el feto ó la madre son mayores que los beneficios de la continuación del embarazo (ejemplos, preclampsia, diabetes, problemas fetales). Alrededor del 70% de los partos prematuros son espontáneos con ó sin ruptura prematura de membranas.
Es necesario descubrir los procesos multifactoriales y la interacción de factores de riesgo que causan parto prematuro espontáneo para identificar estrategias efectivas para la prevención de parto prematuro, pero el embarazo y el parto son gobernados por una compleja variedad de procesos biológicos relacionados entre sí y es desafiante para los investigadores.
Para dilucidar las oportunidades y barreras es necesaria investigación adicional y translación a la clínica para avanzar en la prevención del parto prematuro.
III.- Factores de riesgo
La identificación precoz de factores de riesgo en embarazo es un componente esencial de la atención obstétrica clínica ya que las intervenciones tempranas pueden ser eficaces para reducir el riesgo de parto prematuro. El consejo preconcepcional con respecto a estos factores puede reducir aún más el riesgo de parto prematuro.
Los factores de riesgo para parto premauro son múltiples, sin embargo, la base biológica de muchos de estos factores de riesgo y los mecanismos subyacentes siguen siendo poco conocidos. Algunos de estos factores de riesgo no son modificables pero otros sí son modificables y representan objetivos potenciales para tratamiento y disminución del riesgo.
Figura 1
IV.- Fisiopatología de embarazo y parto
El parto a término y pretérmino comparten características anatómicas , fisiológicas, bioquímicas, inmunológicas , endocrinológicas y cambios clínicos similares que se consideran la vía común del Parto la cual incluyen:
• Activación de decidua, membranas y eventual ruptura de membranas corioamnióticas
• Aumento de contractilidad uterina
• Cambios cuello uterino (ablandamiento, maduración y dilatación cervical)
El trabajo de parto espontáneo a término se inicia por activación fisiológica de la vía común del parto mientras que el trabajo de parto prematuro es el resultado de un proceso mórbido ó activación patológica de esta vía que activa uno ó más componentes de la vía común:
Figura 2
En conjunto, estos eventos se han denominado "Vía común del parto".
El switch del miometrio desde estado de reposo a una estado contráctil es el cambio en isoformas del receptor de progesterona nuclear, aumento en expresión de familia de miR-200 (micros RNA), así como un aumento de señalización de receptores alfa de estrógenos.
La maduración cervical está mediada por cambios en las proteínas de la matriz extracelular, así como alteraciones en la barrera epitelial y propiedades de la vigilancia inmune.
La activación decidual ó de membranas, en estrecha proximidad con el cuello del útero, ocurre en preparación para ruptura de membranas y para facilitar la separación de las membranas corioamnióticas y placenta del útero.
Figura 3
E= matriz extracelular; D: decidua A: amnios C: corion.
V.- Clasificación fenotípica
Debido a que la causa de muchos nacimientos prematuros se desconoce, los sistemas de clasificación de nacimientos prematuros tendrán que centrarse en el fenotipo en lugar de causa probable. Estos fenotipos, siempre que sea posible, debe basarse, al menos en parte, en antecedentes de eventos maternos y/o fetales (ej; acortamiento de cuello uterino, muerte fetal), entendiendo que la presentación al parto, incluyendo Rotura prematura de membranas , sangrado, contracciones ó dilatación cervical, puede ser síntomas de los procesos subyacentes y puede no ser primordial para determinar el etiquetado del parto prematuro.
Manuck y cols. for the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Genomics and Proteomics Network for Preterm Birth Research reportan en American Journal of Obstetric and Gynecology 2015 su propuesta para clasificar fenotípicamente al Parto prematuro.
Estas categorías incluyen:
1. Infección / inflamación
2. Hemorragia decidual
3. Estrés materno
4. Insuficiencia cervical
5. Distensión uterina
6. Disfunción placentaria
7. PROM
8. Comorbilidades maternas
9. Factores familiares.
VI.- Vías ó Mecanismos del parto prematuro
a) Factor nuclear de transcripción (NF - Kappa B):
• Se activa al inicio del trabajo de parto en respuesta a infección y citoquinas pro-inflamatorias inducidas por factores multicausales.
• Como factor de transcripción desempeña un rol clave en la expresión de una variedad de genes implicados en las respuestas inflamatorias.
• Aumenta la síntesis de prostaglandina vía enzima ciclo-oxigenasa tipo-2 (COX-2) destacando PGE 2 y PGF 2 α .
• La expresión de COX-2 depende de NF-kB.
Figura 4
b) Prostaglandinas:
• Son mediadores cruciales para inicio del trabajo de parto debido a que:
• Existe aumento de la actividad amniótica de PTGS-2 (prostaglandina endoperóxido sintasa 29 y disminución de expresión de la enzima metabolizadora de prostaglandina 15-hidroxi prostaglandina (PGDH) deshidrogenasa en corion.
• Estimulan contracciones uterinas mediante el aumento de flujo de calcio sarcoplásmico y transmembrana y mediante el aumento de la transcripción de receptores de ocitocina, conexina 43 y uniones gap y prostaglandina E2 (PGE2) y receptor de PGF 2α.
• Inducen síntesis de metaloproteinasas de matriz (MMPs) por membranas fetales y células del cuello uterino para promover la ruptura de membranas y maduración cervical.
• PGE 2 y PGF 2α aumentan el ratio de expresión del receptor de progesterona (PR) isoformas PR-A y PR-B para inducir el retiro funcional de progesterona ó la llamada "ventana de progesterona".
Figura 5
c) Sobredistensión uterina
• Implicada en parto prematuro espontáneo asociado con gestaciones múltiples y polihidramnios.
• El estiramiento mecánico, regula al alza la expresión de conexina-43 y la expresión de ARNm de receptor de ocitocina ambas asociadas con aumento de contractilidad uterina.
• Elongación del miometrio estimula la expresión de varias citocinas y quimiocinas (ejemplo, CCL2, CXCL8, CXCL1, CCL2) y síntesis de prostaglandina mediada por ciclooxigenasa (COX)-2 con un perfil proinflamatorio característico para los tejidos en trabajo de parto prematuro.
• El estiramiento miometrial activa proteinkinasa activada por mitógenos (MAPK) que regula la transcripción modificando la actividad de proteínas (incluyendo factores de transcripción) modulando así la expresión de distintos genes.
Figura 6
d) Cell-free fetal DNA
• DNA fetal libre en sangre materna ha sido propuesto como señal para inicio del parto.
• Este DNA puede engranar con TLR-9 (Toll-like receptor ) que reconocen patrones moleculares y se induce una respuesta inflamatoria activando la vía común del trabajo de parto.
• El concepto de que este DNA fetal libre puede mediar un diálogo placentario/fetal/materno para señalar el inicio del parto en el embarazo normal, así como del trabajo de parto prematuro después de algún insulto es una hipótesis fascinante digna de investigación.
e) Disminución en acción de progesterona
• Progesterona tiene efectos sobre cada componente de la vía común de parto.
• A lo largo de la gestación, la progesterona promueve quiescencia del miometrio reduciendo la expresión de proteínas asociadas a contracción y de citoquinas inflamatorias / quimiocinas (IL-1, IL-8, y CCL2) .
• Cerca del término, la expresión aumentada de mRNA (microRNAs) contrarresta muchas acciones de la progesterona, aumento su catabolismo e induce la expresión de citocinas/quimiocinas proinflamatorias y de prostaglandina sintasa 2.
• La progesterona está implicada en maduración cervical mediante la regulación de metabolismo de la matriz extracelular .
• La transición de Quiescencia (reposo) a Activación se caracteriza por un retiro funcional de progesterona y aumento de efectos de estrógenos y CAPs (proteínas asociadas a contracción).
• Durante la activación aumenta la expresión de una isoforma nuclear de receptores de progesterona (PR-A) y disminuye la de los PR-B.
• No disminuyen los niveles séricos de progesterona sino que aumentan los receptores PR-A lo cual causa el retiro funcional de progesterona (ó "ventana de progesterona" ) en el trabajo de parto del ser humano.
f) Senescencia decidual
• Al momento de la implantación, el endometrio sufre cambios anatómicos y funcionales para convertirse en la Decidua, que es crucial para el éxito de la implantación, mantenimiento del embarazo y parto.
• Senescencia prematura decidual ha sido implicada en falla de implantación, muerte fetal y parto prematuro.
• La senescencia decidual es producida por aumento de señalización mTOR e induce aumento de COX2 en mujeres con parto prematuro.
• El rol de la proteinkinasa mTOR (mammalian target of Rapamicina) es activar la traducción de proteínas.
• Para activar mTOR , las células deben tener los recursos adecuados de energía, disponibilidad de nutrientes, abundancia de oxígeno y factores de crecimiento adecuados con el fin de que la traducción del mRNA comience.
• Rapamicina es un macrólido producido por Streptomyces hygroscopius con propiedades antifúgicas e inmunosupresoras y fue descubierta en 1975 en una muestra de suelo en Isla de Pascua (Rapa Nui) de donde se deriva su nombre.
g) Estrés materno: Eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, estrés y hormonas del estrés.
• Factores psicológicos y otros estresantes ambientales se asocian con Parto prematuro (PP).
• Pobreza, depresión, estrés emocional y trastornos psiquiátricos están asociados con mayor riesgo de parto prematuro.
• Respuestas endocrinas al estrés psicológico y fisiológico ( hipotensión ó hipoglucemia) están mediadas por actividad del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) y la generación y secreción de cortisol por glándulas suprarrenales.
• En núcleo paraventricular del hipotálamo se produce hormona liberadora de corticotropina (CRH) que estimula liberación de hormona adrenocorticotrópica pituitaria (ACTH) la cual estimula la secreción de glucocorticoides adrenales.
• El cortisol estimula producción y secreción de CRH en placenta.
• La CRH placentaria actúa sobre pituitaria materna (y fetal).
Figura 7
h) Infección intraamniótica
• El parto prematuro se asocia a menudo con infección intra-amniótica.
• Sobre la base de cultivos microbianos solamente, los microorganismos más comunes identificadas en las membranas fetales y líquido amniótico de las pacientes con PP asociado a infección son Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, Streptococcus del grupo B (GBS), especies de Bacteroides y de Escherichia coli.
• Sin embargo, cada vez es más claro que las técnicas de cultivo son extremadamente limitadas como test diagnóstico para infección en cavidad amniótica y en otros lugares.
• Los cultivos subestiman la frecuencia con la que los patógenos microbianos están involucrados en el proceso.
• La piedra angular de los métodos de detección basados en la genómica son la secuenciación de longitud completa ó regiones variables del RNA del gen 16 del ribosoma bacteriano 30S (16 S - rRNA).
• El tapón mucoso es considerado tradicionalmente como barrera mecánica del cuello uterino contra infección ascendente. Este tapón contiene propiedades de inmunidad innata, que consiste en células inmunes (células dendríticas, neutrófilos, macrófagos) y componentes moleculares que incluyen receptores de reconocimiento de patrones (PRR); receptores tipo Toll (TLR); citocinas y quimiocinas; patrones moleculares asociados a daño (DAMPs); patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y péptidos antimicrobianos (defensinas, calgranulinas). Las moléculas específicas de microbio que son reconocidas por un PRR dado (NOD, TLR) desencadenan una respuesta inmune innata a través de vías específicas de señalización que incluyen factor de necrosis tumoral-α (TNF-α); quinasas asociadas a receptor de interleucina 1 (IL -1 )
Figura 8
i) Resumen
• Principales mecanismos bioquímicos responsables de la principales vías de parto pretérmino:
Figura 9
Cox2= Ciclooxigenasa 2 PGDH = prostaglandina dehydrogenasa CRH = hormona liberadora Corticotropina
PR-B: receptores B progesterona MMPs metaloproteinasa matrix PTL Trabajo de parto pretérmino
VII.- Vías de solución para parto prematuro
• Primer elemento de vías de solución:
o Mejorar los datos epidemiológicos necesarios para realizar seguimiento de prevalencia, factores de riesgo y efecto de los programas de intervención.
o Se requieren reportes precisos y estandarizados de edad gestacional, muerte relacionada a prematuridad, clasificación de fenotipos prematuros.
• Segundo elemento de una vía de solución para parto prematuro
o Comprensión de la biología del embarazo y los nuevos targets para la prevención del parto prematuro para lo cual se requiere una visión de la regulación molecular del embarazo.
o Las prioridades incluyen investigaciones de señalización feto-placentaria de inicio del parto y análisis genómico, transcriptómico, proteómico, metabolómico, inmunológicos y del microbioma.
o Identificar genes, vías y factores relacionados que regulan el parto y sus funciones incluyendo la epigenética e investigaciones genes - medio ambiente.
• Tercer elemento de una vía de solución para parto prematuro
o Mejorar la sobrevida de prematuros en países de bajos y medianos ingresos.
o Soluciones prácticas necesitan ser desarrolladas y trasladadas a escala para mejorar el cuidado.
o Aplicación de estrategias efectivas a nivel de comunidad y de establecimientos de salud, incluyendo corticosteroides prenatales,
o reanimación del recién nacido, madre canguro, nutrición, monitoreo intraparto, emolientes para piel del recién nacido, cuidado del cordón con clorhexidina, cuidado preconcepcional y reforzamiento de insumos y fármacos esenciales.
o Se requieren adaptaciones de las intervenciones para el cuidado del recién nacido, incluyendo CPAP, ventiladores, cánulas nasales de alto flujo, antibióticos y nuevas formulaciones de surfactante.
o Uso combinado de 4 prácticas basadas en evidencia para neonatos < 28 semanas de gestación usando enfoque “all or none”:
- Parto en maternidad con nivel apropiado de cuidado neonatal
- Administración de corticosteroides antenatales.
- Prevención de Hipotermia (T° al ingreso a UCIN ≥ 36°C)
- Uso de Surfactante dentro 2 horas postnatal ó presión positiva continua nasal precoz (nCPAP)
• Elemento final de la vía de solución
o Se necesitan nuevos enfoques de investigación que promuevan la innovación y la traslación rápida de la ciencia a la acción.
o Bases de datos estandarizadas y biorepositorios acelerarán el descubrimiento, el desarrollo y la entrega de la ciencia.
o Es fundamental el trabajo en equipo en salud materna - neonatal para disminuir la muerte y discapacidad por parto prematuro.
Figura 10
Esquema resumen de elementos claves de vía de solución para parto prematuro
- Descubrimiento - Desarrollo - Traslación ó entrega de la ciencia a la clínica.
LMIC = países bajos y medianos ingresos CPAP = presión positiva continua en vía aérea.
emONC = cuidado obstétrico y neonatal emergencia
RMNCH = reproductiva, materna, neonatal care health
VIII.- Investigación
• Areas prioritarias de desarrollo translacional para abordar la prevención del parto prematuro:
o Desarrollo de herramientas de diagnóstico clínico para identificar mujeres con riesgo de parto prematuro (hallazgos físicos tales como remodelación de cuello uterino) puede aumentar valor predictivo de panel de biomarcadores.
o Estratificación: debe incluir una evaluación completa e integrada de los riesgos, incluyendo datos demográficos (edad, raza y origen étnico), factores sociales y de comportamiento, exposiciones ambientales, estado nutricional y comorbilidades lo cual permitirá identificar fenotipos de parto prematuro.
o Desarrollo de intervenciones eficaces, dirigidas a las vías mecanicistas subyacentes específicas para modificar el riesgo potencial.
Figura 11
Figura.- Objetivos traslacionales (de la investigacón a la clínica ): Potenciales áreas de focalización para investigación de targets mecanicistas para prevención y el tratamiento del parto prematuro. La investigación sobre los mecanismos que subyacen a las diferentes vías y los factores de riesgo que contribuyen a la prematuridad debe estar dirigida a identificar targets de vías específicas para los cuales se pueden desarrollar medicamentos, terapias, estrategias de prevención y otros programas de intervención.
IX.- Referencias
1. European Journal of Obstetrics & Gynecology y Reproductive Biology 2016
2. Practice Bullettin Obstetrics - Ginecology October 2016
3. Science 2014
4. Harrison Seminars in Fetal - Neonatal Medicine 2016
5. American Journal of Obstetrics & Gynecology 2012
6. Jose Villar, The preterm birth syndrome: a prototype phenotypic classification American Journal of Obstetrics & Gynecology 2012
7. www.Science Translational Medicine.org November 2014
8. Buhimschi CS: Novel insights into molecular mechanisms of abruption induced preterm birth, Expert Rev Mol Med, 2010.)
9. Cha. Combinatory approaches prevent birth profoundly exacerbated by gene environment interactions. Journal Clinical Investigation 2013