El microbioma intestinal y su vínculo con patologías mentales
Q.F. Luis Alberto Lindermeyer
Product Manager de Extensión y Difusión Científica en Laboratorios Saval S.A.
Master of Business Administration
El microbioma intestinal está implicado en la fisiopatología de una amplia gama de trastornos psiquiátricos.
Estudios preclínicos han proporcionado información clave sobre los mecanismos por los cuales el microbioma influye en la comunicación bidireccional intestino-cerebro.
Hay muchas vías de señalización que podrían estar involucradas, incluyendo el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA), la modulación inmune, metabolismo del triptófano y de la serotonina, transformación de ácidos biliares, producción microbiana de compuestos neuroactivos (neurotransmisores) y la regulación del sistema endocannabinoide.
La influencia compleja y generalizada del microbioma en muchos procesos fisiológicos y psicológicos ha generado un gran interés en su potencial terapéutico para la depresión, la ansiedad, el autismo y otros trastornos psiquiátricos.
Se ha demostrado que la composición del microbioma de las personas que padecen tales condiciones difiere significativamente de la de los controles sanos, y aunque el problema se iniciaría en la infancia, estudios de intervención que alteran el microbioma mediante el uso de probióticos, prebióticos o cambios en la dieta pueden aliviar los síntomas psicopatológicos.
El microbioma y la respuesta al estrés
El microbioma intestinal tiene un profundo efecto en el desarrollo del eje HPA (hipotálamo-pituitario-adrenal), como lo demostró un estudio histórico llevado a cabo por Sudo et al. en 2004.
Los investigadores descubrieron que los ratones Germ-free (ratones que crecen sin microbioma intestinal) exhibían una mayor liberación de ACTH (adrenocorticotropina) y corticosterona luego de un leve estrés de restricción en comparación con sus controles.
Esta exagerada respuesta al estrés era parcialmente revertida por la colonización con heces de los ratones del grupo control y completamente revertida al administrar a los ratones una sola cepa bacteriana, Bifidobacterium infantis.
Al parecer la exposición al estrés no solo afecta el eje HPA, sino que también modifica la composición del microbioma, un hallazgo que se ha replicado en varios estudios posteriores (Bailey et al. 2011, Bangsgaard Bendtsen et al. 2012).
Un mecanismo por el cual el microbioma puede influir en el eje HPA es mediante la alteración de la expresión génica central en la amígdala, hipocampo y corteza prefrontal, regiones que desempeñan un papel en el aprendizaje, la memoria, el estado de ánimo y la ansiedad.
Tanto el glutamato como la serotonina influyen en la liberación de hormona liberadora de corticotropina hipotalámica, y las alteraciones en la expresión de estos receptores de neurotransmisores pueden alterar la función HPA en animales germ-free.
Otra proteína de interés es el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una neurotrofina clave involucrada en la plasticidad neuronal, que se cree que tiene un papel importante en la etiología de la depresión (Castren et al. 2007).
Los cambios en la expresión de BDNF mediados por el microbioma, junto con los cambios en los niveles de receptores de glutamato y serotonina a nivel cerebral, se han confirmado en estudios con roedores, aunque con algunas inconsistencias entre los estudios. Sin embargo, es claro que el desarrollo y la función del eje HPA se ven afectados por el estado compositivo y funcional de nuestro microbioma intestinal.
El sistema inmune también afecta al cerebro
El sistema inmune es un sistema complejo que extiende su influencia a prácticamente todos los procesos de las enfermedades.
Después de una infección periférica, las células inmunes innatas liberan proteínas de señalización (citoquinas) que actúan en el cerebro y causan síntomas como pérdida de apetito, irritabilidad, mal humor, pérdida de motivación, retraimiento social, fatiga y problemas de atención.
Se ha demostrado consistentemente que la depresión está asociada con una elevación de bajo grado en marcadores inflamatorios (O'Brien et al. 2004), y, de hecho, la depresión puede ser inducida por la administración de ciertas citoquinas (Udina et al. 2012).
El trastorno bipolar también se asocia con inflamación crónica de bajo grado (Rosenblat y McIntyre 2017).
El origen de la inflamación de bajo grado que se observa en la depresión y otras afecciones psicológicas es desconocida, y una hipótesis interesante involucra al microbioma y la permeabilidad intestinal.
La teoría del intestino permeable supone que una mayor permeabilidad de la barrera intestinal resulta en la translocación de bacterias intestinales o componentes bacterianos como los lipopolisacáridos (LPS), que normalmente están confinados de manera segura en la luz intestinal, pudiendo desencadenar una respuesta inflamatoria sistémica de bajo grado, por lo tanto, subclínica.
El posible rol de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC)
Una función de las bacterias intestinales es la digestión de carbohidratos y proteínas. Los metabolitos principales de este proceso digestivo son AGCC (ácido acético, ácido propiónico y ácido N-butírico).
Estos podrían afectar indirectamente al cerebro por su influencia en el metabolismo y la inmunidad. Sin embargo, la cuestión principal sigue siendo si pueden ejercer una influencia directa en el Sistema Nervioso Central.
La presencia de receptores específicos para AGCC en el cerebro apoyaría un rol directo. El receptor 3 de ácido graso libre (FFAR3) (Bonini et al. 1997) y el HCAR2 (Fu et al. 2015) se expresan en tejido cerebral de rata. Sin embargo, aún se esperan estudios en humanos que investiguen la presencia de AGCC en cerebro o en LCR.
El butirato ha demostrado tener efectos antidepresivos en estudios preclínicos (Schroeder et al. 2007), y en un modelo de ratón con autismo se ha demostrado que atenúa los déficits sociales por modificación transcripcional (Kratsman et al. 2016). Mejora la neurodegeneración y extiende la vida útil en un modelo de ratón con mal de Huntington (Ferrante et al. 2003). Además, se ha sido igualmente beneficioso en estudios preclínicos en Parkinson (Sharma et al. 2015) y Alzheimer (Govindarajan et al. al.2011).
Bacterias productoras de neurotransmisores
Nuestras bacterias intestinales tienen la capacidad de producir directamente neurotransmisores y neuromoduladores que coinciden exactamente con los producidos por células humanas (Lyte 2011).
Lactobacillus spp. y Bifidobacterium spp. producen GABA; Escherichia spp., Bacillus spp. y Saccharomyces spp. producen noradrenalina; Candida spp., Streptococcus spp., Escherichia spp. y Enterococcus spp. producen serotonina; Bacillus spp. produce dopamina; y Lactobacillus spp. produce acetilcolina (Roshchina 2010).
Ciertas cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium pueden producir GABA a partir de glutamato monosódico in vitro y de muchos alimentos que contienen bacterias probióticas; por ejemplo, el funazushi japonés y el pao cai chino contienen niveles de GABA en cantidades significativas.
Si bien el mecanismo no está claro, las bacterias intestinales pueden influir en las concentraciones de GABA a nivel del cerebro.
La cepa Lactobacillus rhamnosus, que reduce la ansiedad y los comportamientos depresivos en ratones, también modula la expresión del receptor GABA en varias regiones del cerebro, incluidas la corteza, el hipocampo y la amígdala (Bravo et al. 2011).
Conclusiones
El microbioma intestinal es un componente clave del eje intestino-cerebro.
Las bacterias intestinales se comunican con el cerebro a través de una variedad de vías, que incluyen el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, la modulación inmune, el metabolismo del triptófano y la producción de varios compuestos neuroactivos.
Los pacientes con una amplia variedad de afecciones psiquiátricas, que incluyen depresión, trastorno afectivo bipolar, trastorno de estrés postraumático y trastorno del espectro autista, muestran distintos cambios composicionales en su microbioma intestinal.
Probióticos que contienen diversas cepas de Lactobacillus spp. y Bifidobacterium spp. han demostrado su capacidad para mejorar el estado de ánimo, la ansiedad y la función cognitiva tanto en poblaciones sanas como en grupos de pacientes.
En el futuro se necesita una mayor aclaración de los mecanismos por los cuales las bacterias intestinales influyen en la función cerebral y esto puede dilucidarse a través de estudios en animales y humanos en curso.
Es necesario promover la investigación en humanos para aprovechar el trabajo preclínico actual. Esto incluirá el análisis de la composición del microbioma en grupos específicos de pacientes, así como la realización de ensayos de intervención con probióticos, prebióticos, trasplante de microbiota fecal y modificaciones dietéticas específicas.
Finalmente, se requiere una caracterización más precisa de un microbioma normal, tanto en términos de composición como de función, y esto se debiera lograr a través de estudios poblacionales a gran escala.
Bibliografía:
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