Dispositivos oftálmicos libres de preservantes
Q.F. Jorge Corral
Gerente de Operaciones de Laboratorios Saval S.A.
Los colirios multidosis contienen preservantes que justifican su uso prolongado y que pueden representar un riesgo para la superficie ocular. A partir del año 1960, tras la aparición de algunas infecciones oculares graves tras el uso de colirios, se ha impuesto en la fabricación de estos productos el uso de algunos preservantes.
Muchos estudios han demostrado la contaminación de gotas oftálmicas multidosis. El modo de infección es por aire ambiente o el contacto del gotero con los dedos, párpados o pestañas durante la administración.
Según un estudio de Rahman et al., la tasa de contaminación de los envases es del 8,4%. Los agentes microbianos más comunes identificados en dicho estudio fueron Staphylococcus aureus coagulasa negativo y Pseudomonas aeruginosa.
Históricamente se han utilizado muchos preservantes, cada uno con sus limitaciones, principalmente materializadas en el daño de la superficie ocular. El más utilizado es el cloruro de benzalconio (BAK), un amonio cuaternario que se usa en concentraciones que varían entre 0.005-0.2%, y se estima que el 70% de los preparados contienen dicho preservante.
BAK tiene acción bactericida y fungicida de gran eficacia, que se logra mediante la rotura de la membrana externa del microorganismo. También es un tensioactivo catiónico cuya actividad superficial da como resultado una mejora de la penetración transcorneal de sustancias medicinales al aumentar el espacio entre las células epiteliales. Sin embargo, han surgido estudios que revelan los efectos secundarios de BAK, el impacto que este conservante tiene en la superficie ocular. El BAK puede provocar la solubilización de la capa protectora lipofílica, determinando la inestabilidad o rotura de la película lagrimal.
La toxicidad de BAK depende de la cantidad administrada diariamente, la duración del tratamiento y su concentración en la solución administrada. En cada administración de un colirio que contiene BAK, su efecto detergente altera la capa lipídica de la película lagrimal, esta no se puede regenerar y por tanto proteger la capa acuosa de la película lagrimal, la que se evapora fácilmente. En estas circunstancias, la córnea queda expuesta y se produce sequedad ocular.
Debido a los efectos de BAK y otros preservantes sobre la superficie corneal, lo que genera diversos tipos de efectos secundarios, se ha intensificado el desarrollo de dispositivos que otorguen seguridad microbiológica sin tener que agregarlos a la formulación, sobre todo en tratamientos crónicos como del glaucoma.
El éxito de cualquier descubrimiento en fármacos y de los programas de desarrollo exige una verdadera colaboración entre los científicos encargados de la formulación y los fabricantes de dispositivos. Este planteamiento no difiere en lo relacionado con la administración de fármacos oftálmicos. Es más, algunos consideran que es más importante tener éxito en este campo que en cualquier otro aspecto, sobre todo al intentar hacer frente a las necesidades no cubiertas en el tratamiento de enfermedades oculares.
No obstante, existen algunos desafíos asociados con la administración de medicamentos oftálmicos. Sin duda, el método principal de administración de medicamentos oculares sigue siendo las formulaciones oftálmicas tópicas. Incluso hoy en día, los nuevos medicamentos que reducen la presión intraocular (PIO) se administran mediante este tipo de formulaciones.
Pruebas de desafío microbiológico
Sin duda, una formulación sin preservantes tiene sus propios desafíos y exige que se tomen medidas específicas para garantizar la esterilidad, la integridad microbiológica y, por supuesto, la seguridad del paciente. La principal pregunta que hay que abordar a la hora de diseñar un dispositivo multidosis sin preservantes (PFMD) es cómo el fabricante farmacéutico puede aportar pruebas suficientes que demuestren que, incluso en condiciones muy exigentes, se preserva la integridad microbiológica durante la vida útil del producto.
Las primeras pruebas se desarrollaron para demostrar la seguridad de los sistemas que contenían iones de plata en el material plástico del sistema de dispensación. La denominada prueba de Wiedemann se desarrolló teniendo en cuenta las particularidades de dichos sistemas, que liberan los iones de plata. Los criterios de aceptación son una carga microbiana baja en la dosis liberada y ningún tipo de contaminación en el interior del envase.
En 2004, se desarrolló un test de integridad de la punta sellada utilizando microorganismos desafiantes del dispositivo, pero agregando condiciones de manipulación más exigentes. Este test ha sido revisado por agencias como la FDA de Estados Unidos y permitió, entre otros, el lanzamiento del Restasis MultiDose de Allergan en 2016 —el primer medicamento con receta aprobado por la FDA que utilizaba un dispensador oftálmico PFMD, y el Ophthalmic Squeeze Dispenser de Aptar Pharma (OSD).
Más recientemente, el método TSIT (Tip Seal Integrity Test) se desarrolló para adaptarse aún más a los tests sin preservantes descritos en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) <51> y la Farmacopea de Europa (EP) 5.1.3.4. Aptar Pharma desarrolló este método para ofrecer un proceso de exposición razonable y estandarizado para los sistemas PFMD (Figura siguiente).
A
B
Figura 1: Nuevo test de desafío microbiológico (TSIT 2.0), que muestra el principio del TSIT 2.0 (A), y una prueba para comprobar la posible contaminación de la siguiente dosis (B).
Actualmente, el procedimiento TSIT 2.0 constituye un importante desafío para los dispositivos PFMD, ya que utiliza un escenario de desafío relevante y apropiado. En combinación con un análisis de las propiedades microbianas de la formulación (que favorecen el cultivo, que inhiben el cultivo e incluso bacteriostáticas), además de incluir dos microbios más, este método es muy adecuado para la evaluación de riesgos de los nuevos sistemas de dispensación PFMD. Utilizando datos científicos transparentes indica que los pacientes, médicos y autoridades regulatorias pueden confiar en la seguridad que ofrecen los medicamentos oftálmicos sin conservantes analizados.
Nuevos dispositivos otorgan seguridad y gran tolerabilidad
El Ophthalmic Squeeze Dispenser de Aptar Pharma revisado por la FDA de Estados Unidos y la BfArM de Alemania utiliza una tecnología multidosis diseñada específicamente para formulaciones oftálmicas sin preservantes. Adecuado para una gran variedad de viscosidades, ofrece a la industria farmacéutica una seguridad microbiológica inigualable, motivo por el que es líder mundial con casi 250 productos OTC y medicamentos con receta en el mercado. El perfil de seguridad microbiológica único del Ophthalmic Squeeze Dispenser contribuye a que siga siendo el único sistema multidosis aprobado por la FDA para las formulaciones oftálmicas sin preservantes.
Figura 2
Figura 2: El mecanismo de punta sellada utilizado en el Ophthalmic Squeeze Dispenser es estrictamente mecánico.
El Ophthalmic Squeeze Dispenser es un sistema estrictamente mecánico. No contiene aditivos cuestionables que aumenten la complejidad de los procesos de aprobación o que provoquen limitaciones de uso en los pacientes. El orificio de la punta de salida de producto está protegido con un mecanismo de sellado que —con una confiabilidad demostrada— evita la contaminación interna del producto, mientras que el aire necesario para equilibrar el sistema atraviesa una membrana filtrante de 0,2 μm que está sujeta a una inspección 100 % en línea durante su fabricación.
Dispositivos multidosis sin preservantes para hacer frente a las necesidades no cubiertas
Los trastornos de la retina, como el edema macular diabético, son las principales causas de ceguera. De hecho, la OMS calcula que el 11 % de los 347 millones de personas que padecen diabetes también padecen retinopatía diabética. El tratamiento de referencia para esta enfermedad y otros trastornos de la retina es actualmente el uso de fármacos anti-VEGF que implican la utilización de frecuentes inyecciones intravítreas. No hay duda de que se trata de un tratamiento caro y los últimos datos demuestran que el cumplimiento de dichos tratamientos no es ideal.
En todo el mundo, los formuladores trabajan en ideas que permitan a los fármacos penetrar las estructuras corneales y esclerales sin utilizar procedimientos invasivos. El objetivo final es conseguir que los fármacos anti-VEGF se suministren mediante formulaciones oftálmicas tópicas. Sin duda, dichas formulaciones se beneficiarían del hecho de no contener preservantes, ya que se destinarían a tratamientos a largo plazo.
Este es un ejemplo de los beneficios que pueden obtener los pacientes al disponer de dispositivos seguros y confiables para administrar preparados oftálmicos a largo plazo, tales como el glaucoma o el síndrome de ojo seco.
Bibliografía:
1. M Q Rahman, D Tejwani, J A Wilson, I Butcher, K Ramaesh. Microbial contamination of preservative free eye drops in multiple application containers. Br J Ophthalmol. 2006 Feb;90(2):139-41.
2. M. C. Coroi, S. Bungau, M. Tit. Preservatives from eye drops and the ocular surface. Rom J Ophthalmol. Jan-Mar 2015;59(1):2-5.
3. Birkhoff M. Atendiendo a la creciente demanda de tratamientos oftálmicos tópicos sin conservantes. P Tech Mexico: 2020; Nov-Dic Vol 17 (6): 19-22.
4. D. Steven, P. Alaghband, K. Sheng Lim. Preservatives in glaucoma medication. Br J Ophthalmol. 2018 Nov;102(11):1497-1503.